薬液注入包装システム シーリング研究技術ガイド

I. 概要
包装システムとは、薬剤と直接接触する包装部品および二次包装部品を含む、医薬品を収容および保護するすべての包装部品の合計です。 このテクニカル ガイドは、主に薬液注入の包装システムに適用されます。 注射剤の包装システムは、微生物の侵入を防ぎながら、製品内容の完全性を維持できる必要があります。

容器閉鎖の完全性とも呼ばれるパッケージの完全性とは、内容物の損失、微生物の侵入、ガス (酸素、空気、水蒸気など) やその他の物質の侵入を防ぐ包装システムの能力を指します。薬が安全性と品質の要件を満たし続けていること。パッケージの完全性テスト、または容器閉鎖完全性試験、CCIT は、破裂や継ぎ目を検出するパッケージの漏れ試験 (物理化学的または微生物学的試験方法を含む) であり、その中には漏れのサイズや位置を特定できるものもあります。

この技術ガイドは、この段階での化学注射剤の研究と評価を促進することを目的として、注射剤包装システムの密封検査方法の選択と検証に焦点を当て、関連する国内および国際的な技術ガイドラインと標準を参照して作成されています。
この技術ガイドの起草は、この問題に関する現在の知識に基づいており、関連する規制の継続的な改善と医薬品研究の技術的要件の改善とともに改訂および改善されます。
Ⅱ． 一般的な考慮事項
射出包装システムでの主な漏れの種類には次のものがあります。1) 微生物の侵入。 2) 薬物の漏出または外部の液体/固体の侵入; 3) ヘッドスペース容量の変化。例えば、ヘッドスペースの不活性ガスの損失、真空破壊、および/または外部ガスの侵入。
射出包装システムのシーリング品質要件は、次のように分けることができます。 2) 無菌性、製品成分含有量およびヘッドスペース容量を維持する必要性。 3) 使用中の微生物の侵入と薬剤の漏出を防止するために、包装を開封した後、複数回用量包装の無菌性を維持する必要性。 射出包装システムのシールに関する研究は、製品の特性に応じて実施する必要があります。
注射可能な包装システムの密閉性は要件を満たしています。これは通常、包装システムが微生物チャレンジ テストに合格したか、合格できることを意味します。 広義には、製剤の品質に影響を与える漏出がないことを意味します。 科学的研究とリスク評価に基づいて、パッケージの構成と組み立て、製品の内容、および製品がライフサイクル中にさらされる可能性のある環境を考慮して、最大許容漏れ限度を決定する必要があります。 漏れがその最大許容値 (最大許容漏れ限界、MALL) を超えない場合、包装システムは十分に密閉されていると見なされます。

包装システムのシーリング研究は製品開発段階から始まり、製品ライフサイクル全体を通じて継続されます。 (1) 製品開発の初期段階では、パッケージング コンポーネント システム ソース、物理的指標、コンポーネント サイズ、マッチングなどを含む、シール システム設計の選択と品質管理を行う必要があります。 (2) 製品プロセス開発、研究と管理の密閉性に関連する主要なプロセスステップと主要なプロセスパラメーターに注意を払う。 (3) シール検査方法の開発と検証、方法の選択と感度に注意を払う必要があります。(4) 他の時点での初期および後期の安定性は、パッケージング システムのシール テストとして使用できます。無菌検査の代替。 (5) 商業生産における包装システムの密封検査および管理手段の確立。漏れおよび密封試験データの収集と蓄積に注意を払い、包装の密封を損なう運用上の逸脱の検出と回避に役立つ。 (6) 医薬品の市販後の変更は、パッケージのシールに影響を与える可能性があります (6) 医薬品の市販後の変更は、パッケージのシールに影響を与える可能性があります。そのパッケージング システムのシールの再評価と再検証を検討する必要があります。

Ⅲ. 研究検証とライフサイクル管理を封印する包装システム
1、包装シールシステムの設計選択
製品パッケージのデザインの選択は、製品の内容、製造プロセス、安定性要件、保管および流通環境を考慮して、注射剤の品質要件 (製品の無菌性およびヘッドスペースの維持など) に基づいている必要があります。そして製品の最終的な使用。 包装形態の決定、包装部品の選定、物理的指標、部品の寸法と偏差、マッチング要件などの厳格な管理基準を確立します。
2、製品プロセスの開発と検証
製品プロセス開発段階では、重要なステップ、プロセス条件、生産ライン、この包装システムの歴史的経験など、包装のシール性に影響を与える重要な要素に焦点を当てる必要があります。
射出包装システムの密閉性を検証する必要があります。 最も厳しい条件下でのシールの完全性の証拠を提供するために、通常、プロセスの最悪の条件をシミュレートする検証サンプルが作成されます。 試験用サンプルには、シミュレートされた最悪のプロセス条件で製造されたサンプルを含める必要があり、製品の保管、輸送、使用などの包装システムの気密性への影響も考慮する必要があります。 パッケージングの開発とその後の検証の目的は、指定された操作パラメーターの下で信頼できるプロセスを使用し、信頼できる品質の継続的な生産、製品の要件を満たすパッケージングを確実にすることです。
3、包装シール検査方法の選択
パッケージの密封検査では、リスクに基づいて、包装の種類、予想される管理要件、医薬品自体の特性、製造プロセス、および医薬品ライフサイクルのさまざまな段階を、検査方法の感度と適用性と組み合わせて考慮する必要があります。評価、適切なシーリング検査方法の選択。
シーリング検査方法は、決定論的方法と確率的方法の 2 つのカテゴリに分類されます。

次の表に、参考のために一般的なシール検査方法を示します。

a 関連する国内および国際ガイドラインを参照すると、ガス漏れ率とそれに対応する漏れ開口部のサイズのデータ​​が得られます。この対応関係は、絶対的なものではなく、理論的にはほぼ同等です。 具体的な値は、製品のパッケージ、試験機器、試験方法のパラメーター、および試験サンプルの準備によって異なります。

ガス漏れ量と漏れ穴径の関係

シール検査方法は、好ましくは、製品決定論的方法の最大許容漏れ限界、方法の感度などを検出して検証できる。 メソッドの感度が製品の最大許容漏れ限界のレベルに到達できない場合、または製品の最大許容漏れ限界が明確でない場合は、少なくとも 2 つの方法 (そのうちの 1 つは微生物チャレンジに推奨される) を使用することをお勧めします。方法）をシール性試験に使用し、2 つの方法の感度の比較試験を実施する必要があります。 微生物チャレンジ法は、微生物の種類、菌液の濃度、培地の種類、暴露時間に注意して確立する必要があります。

4,包装シール性検査方法のバリデーション

シーリング検査方法には、適切な方法論的検証が必要です。 方法感度の検討に焦点を当てます。感度とは、最小漏出速度または漏出サイズを確実に検出できる方法を指し、目的は、微生物の侵入またはその他の漏出リスクと漏出孔のタイプ/サイズとの関係を明らかにすることです。検出方法の検出能力。 メソッドの感度は、漏れ欠陥のあるパッケージとないパッケージの繰り返しテストに挑戦することによって確認されます。
メソッドの検証には、ネガティブおよびポジティブ コントロール サンプルの確立が必要です。 陰性対照は、既知の漏出孔のない包装容器であり、陽性対照は、レーザー穿孔、微小管/毛管穿孔などによって作成された既知の漏出孔のある包装容器です。 、異なるポアサイズを持つ複数のポジティブコントロールサンプルの使用は、検出の確率とリークポアサイズとの関係を明らかにするために特に重要です。 陰性対照および陽性対照は、通常のプロセス処理されたコンポーネントを使用して、テストされる製品の典型的な方法で組み立てることができます。
検証に使用されるパッケージ サンプルのバッチと数量は、主にパッケージ製品の複雑さ、製品の品質要件、および製造業者の以前の経験に基づいており、リスク評価の結果に基づいて作成されます。
5. 安定性研究のためのシーリング要件
無菌性チェックは、注射剤の安定性試験の開始時と終了時に実施され、代わりに包装システムの密閉性チェックが他の時点で使用される場合があります。 使用するシーリング検査方法は、方法論的に検証する必要があります。

6,シーリング検査提案された生産段階で
シール検査の提案された生産段階は、試験方法を検証するために使用されるべきです。
すべての包装システムのシーリングの欠陥を簡単に検出できるわけではないため、包装システムのシーリングを確実にすることは、主に優れた製品設計 (パッケージの選択) と製品製造プロセスの管理に依存します。
リスク評価と、製品の開発、検証、生産段階で蓄積されたパッケージの密封性データに基づいて、商用生産の密封性チェックが実施されます。 溶融密封された製品 (ガラスやプラスチックのアンプルなど) は、100% の密封性をテストする必要があり、他の包装容器の密封性は、操作手順に従ってサンプリングする必要があります。 大容量のソフトパウチ包装などのリスクの高い製品については、提案された包装材料と製造プロセスの実現可能性を確認するために、シール性検査のプロセス検証に一定量のサンプルを追加することをお勧めします。 サンプルの数と頻度を増やすための商業生産におけるサンプリング計画の科学的開発。 100% シール性検査の条件。
7、薬物研究への市販後の変更
包装デザイン、包装材料および/または製造プロセス条件、およびその他の変更が包装シールに影響を与える可能性がある場合、製品包装システムは、シールの再評価および再検証を検討する必要があります。
IV. 付属品
最大許容漏れ限界
最大許容漏れ限界、MALL は、製品の最大許容漏れ率または漏れサイズです。つまり、この漏れ率または漏れサイズの下では、製品の安全性と品質に影響を与える漏れのリスクはありません。製品は、保存期間および使用中に、対応する物理的、化学的、および微生物学的品質要件を満たしています。

包装システムの最大許容漏れ限度の決定は、通常、科学とリスクに基づいており、包装の構成と組み立て、製品の内容、および製品がそのライフサイクル中にさらされる可能性のある環境を考慮する必要があります。 いくつかの研究では、直径約 {{0}}.1 μm の細孔を有する硬質パッケージングは​​液体漏れのリスクがほとんどなく、直径約 0.3 μm の細孔は微生物侵入のリスクがあることが示されています。 . ヘッドスペースの維持を必要としない硬質包装の場合、最大許容漏れ限界 6 × 10-6 mbar-L/s を使用できます。これは、0.1 ～ 0.3 μm の直径の細孔に対応します。 . この保守的な最大許容漏れ制限を選択すると、微生物の侵入または液体の漏れのリスクが低くなり、脆弱性のサイズを特徴付けるための追加の微生物または液体の侵入チャレンジ研究が実行されない場合があります。より多くの製品技術研究GBPI テスト機器.

V. 参考文献
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